O uso da enoxaparina e do AAS em gestantes com a mutação do polimorfismo 677T do gene da MTHFR

Comparação entre dois tratamentos preventivos para pacientes com abortos de repetição e que carreiam uma mutação C677T da metilenotetrahidrofolato redutase: uma experiência de 5 anos.

Journal of International Medical Research 2017, Vol. 45(6) 1720–1730 

De acordo com a literatura médica, aborto espontâneo de repetição (AR) é definido como três ou mais perdas fetais espontâneas e consecutivas. Após o primeiro aborto espontâneo, o risco médio de recorrência é de 20%. Após dois, três e quatro abortos, o risco médio de recorrência aumenta para 28%, 30% e 45%, respectivamente.

Vinte e cinco a cinquenta porcento dos casos de AR são idiopáticos (de causa desconhecida). No entanto, vários estudos têm correlacionado os AR e as trombofilias, as quais compreendem a mutação do fator V de Leiden, a mutação G20210A do gene da protombina, a mutação do gene da enzima metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR), a deficiência das proteínas S e C da coagulação e da antitrombina III, além das doenças auto-imunes relacionadas à Síndrome do Anticorpo Anti-Fosfolipídeo (SAAF), que são as trombofilias adquiridas.

A enzima MTHFR participa na conversão do 5,10-metilenotetrahidrofolato em 5-metiltetrahidrofolato. Essa reação fornece uma única molécula de carbono para a homocisteína, o que é importante para a síntese da metionina.

Nos indivíduos com a mutação em heterozigose do polimorfismo C677T do gene da MTHFR, a atividade da enzima está reduzida em até 35%, enquanto nos homozigotos para o mesmo polimorfismo, a redução da atividade da enzima atinge 70%. A diminuição na função da MTHFR reduz a conversão da homocisteína em metionina, o que gera o acúmulo de homocisteína. A hiperhomocisteinemia também pode ser causada pela deficiência dos cofatores do metabolismo da metionina (vitaminas B12 e B6 e ácido fólico).

O ácido fólico é um fator essencial para o desenvolvimento do tecido placentário, além de atuar como um substrato para o metabolismo de vários aminoácidos. Ele também participa da via da transmetilação.

A enzima MTHFR também é importante na manutenção de radicais metil, para o efetivo controle da expressão genética, através da metilação do DNA durante o período de implantação e invasão do embrião, no primeiro trimestre da gestação.

Até o momento, não há um consenso na literatura médica no que diz respeito ao uso da heparina de baixo peso molecular (HBPM, como, por exemplo, a enoxaparina) como prevenção contra novas perdas gestacionais em mulheres com AR e trombofilias. Alguns estudos demonstram um efeito positivo do tratamento preventivo, enquanto outros não comprovam este mesmo efeito benéfico, o que aumenta a controvérsia em relação a este assunto.

O impacto das mutações no gene da MTHFR em relação aos abortos espontâneos de repetição (AR) ainda é um assunto controverso e sujeito a muitos debates. Diferentes estudos têm demonstrado uma alta frequência da mutação entre os casos de AR. No entanto, vários outros estudos não foram capazes de confirmar a relação entre a presença do polimorfismo C677T do gene da MTHFR e os casos de AR.

O estudo aqui descrito mostrou um efeito significativo do tratamento preventivo contra novos abortos no primeiro trimestre, com aspirina, ácido fólico e enoxaparina , em gestantes com o polimorfismo C677T do gene da MTHFR. Com o uso profilático dessas medicações, a taxa de nascimentos entre as mulheres com o polimorfismo C677T se assemelha àquela encontrada no grupo controle.

O estudo em questão tem o objetivo de comparar o efeito do tratamento combinado com aspirina, HBPM e ácido fólico versus o tratamento combinado com aspirina e ácido fólico apenas, em mulheres com AR no primeiro trimestre e com uma mutação do polimorfismo C677T do gene da MTHFR.

Esse é um estudo retrospectivo longitudinal que avaliou pacientes com três ou mais abortos consecutivos no primeiro trimestre, com uma mutação no polimorfismo C677T do gene da MTHFR e que foram tratadas e acompanhadas pelo Departamento de Obstetrícia, Ginecologia e Medicina Reprodutiva do Amiens University Medical Centre, França, entre janeiro de 2006 e dezembro de 2011.

Foi realizada uma análise retrospectiva de dois grupos de pacientes com o polimorfismo C677T do gene da MTHFR em homozigose e em heterozigose (as pacientes com o polimorfismo A1298C foram excluídas do estudo) e que foram tratadas com dois diferentes protocolos de tratamento, durante dois períodos de tempo também diferentes:

Grupo 1

  • Composto por 123 gestantes com história de três ou mais abortos recorrentes e consecutivos, no primeiro trimestre da gestação.
  • Presença do polimorfismo C677T do gene da MTHFR.
  • 84 gestantes (68,3%) tinham o polimorfismo C677T em heterozigose.
  • 39 gestantes (31,7%) tinham o polimorfismo C677T em homozigose.
  • 12 gestantes (9,8%) tinham hiper-homocisteinemia (homocisteína > 15 micromol/l.

Recebeu o protocolo P1 :

  • Aspirina 100 mg/dia, desde antes da concepção até 35 semanas de amenorréia.
  • Ácido Fólico 5 mg/dia, desde a confirmação da gestação até o parto.
  • Foi acompanhado e tratado durante o período entre janeiro de 2006 e dezembro de 2008.

Como o protocolo P1 obteve resultados insatisfatórios, foi iniciado o protocolo P2, com pacientes com as mesmas características daquelas do grupo 1.

Grupo 2

  • Composto por 123 gestantes com o histórico de três ou mais abortos recorrentes e consecutivos, no primeiro trimestre da gestação.
  • Presença do polimorfismo C677T do gene da MTHFR
  • 87 gestantes (70,7%) tinham o polimorfismo C677T em heterozigose.
  • 36 gestantes (29,3%) tinham o polimorfismo C677T em homozigose.
  • 10 gestantes (8,1%) tinham hiper-homocisteinemia (homocisteína > 15 micromol/l)

Recebeu o protocolo P2 :

  • Aspirina 100 mg/dia, desde antes da concepção até 35 semanas de amenorréia.
  • Ácido Fólico 5 mg/dia, desde a confirmação da gestação até o parto.
  • Enoxaparina (HBPM) 40 mg/dia por via subcutânea, desde a confirmação da gestação pelo Beta HCG até o parto.
  • Foi acompanhado e tratado durante o período entre janeiro de 2009 e dezembro de 2011.

Os dois grupos de tratamento (grupos 1 e 2) foram comparados com o grupo 3 (controle).

Grupo 3

–  Composto por 117 mulheres grávidas

  • Formado por mulheres com o histórico de três gestações (multíparas) e que ficaram grávidas no mesmo período das gestantes dos grupos 1 e 2.
  • Idades semelhantes aos grupos 1 e 2.
  • Sem o histórico de aborto de repetição.
  • Ausência do polimorfismo C677T do gene da MTHFR
  • Sem o histórico de trombofilias.
  • Podiam receber qualquer tratamento antitrombótico e polivitamínicos prescritos por seus médicos.
  • Foi acompanhado durante o mesmo período dos grupos 1 e 2.

Entre as 246 mulheres com o polimorfismo C677T acompanhadas nos grupos 1 e 2, novecentos e quarenta e um abortos espontâneos no primeiro trimestre foram relatados, antes de qualquer intervenção terapêutica profilática (média de 3,8 abortos por mulher). Não houve diferença significativa no número de abortos nos 2 grupos.

Após a intervenção terapêutica profilática observou-se:

Grupo 1 (protocolo P1) : aspirina + ácido fólico

  • 57 gestantes tiveram os seus bebês, incluindo 6 partos prematuros.
  • A duração média das gestações foi de 37,4 semanas.
  • O peso médio dos bebês no nascimento foi de 2,82 kg.
  • Taxa de abortos espontâneos no primeiro trimestre: 51,2%
  • Taxa de nascimentos: 46,3%.

Grupo 2 (protocolo P2): aspirina + ácido fólico + enoxaparina

  • 98 gestantes tiveram os seus bebês, incluindo 7 partos prematuros.
  • A duração média das gestações foi de 39,1 semanas.
  • O peso médio dos bebês no nascimento foi de 3,37 kg.
  • Taxa de abortos espontâneos no primeiro trimestre: 20,3%. 
  • Taxa de nascimentos: 79,7%.

Grupo 3 (controle)

  • 101 gestantes tiveram seus bebês, incluindo 8 partos prematuros.
  • Taxa de nascimentos: 86,3%.

Em relação às gestantes dos grupos 1 e 2 com hiperhomocisteinemia, não houve diferença significativa no que diz respeito a taxa de abortos no primeiro trimestre (6/12 [50%] no grupo 1 versus 2/10 [20%] no grupo 2).

Não houve diferença estatisticamente significantes entre a taxa de nascimentos do grupo 2 (79,7%) e do grupo 3 (86,3%).

No grupo 2, não houve relato de trombocitopenia induzida pela heparina ou de sangramentos iatrogênicos.

A homocisteína aumenta a secreção de agentes pró-coagulantes e citocinas pelos monócitos. Esses agentes atraem leucócitos e contribuem para a alteração do endotélio que resulta em trombose venosa e insuficiência placentária. Em uma revisão da literatura sobre hiper-homocisteinemia, a avaliação de 35 estudos mostrou que o histórico de abortos espontâneos no primeiro trimestre em 7167 pacientes estaria associado à hiper-homocisteinemia. No entanto, outros dois estudos não confirmaram essa hipótese e ainda demonstraram que: 1) os níveis da homocisteína sérica não parecem estar relacionados ao genótipo MTHFR; 2) AR no primeiro trimestre também ocorreram em gestantes com níveis normais de homocisteína.

No presente estudo, apenas 8,9% das mulheres apresentavam hiper-homocisteinemia (22 gestantes com o polimorfismo C677T em homozigose e nenhuma com a mutação em heterozigose). Desta forma, a presença de hiper-homocisteinemia, por si só, não explicaria o efeito preventivo do tratamento com aspirina, ácido fólico e enoxaparina. O uso de ácido fólico 5 mg/dia poderia ter normalizado os níveis de homocisteína, mas essa medicação foi administrada tanto no grupo 1 quanto no grupo 2.

Desta forma, de acordo com este estudo, apenas a mutação C677T no gene da MTHFR, mesmo sem a hiper-homocisteinemia (91% das gestantes neste estudo não tinham hiper-homocisteinemia), estaria associada aos AR, através do defeito na vascularização utero-placentária e da apoptose trofoblástica. 

No início da gestação (entre a 5a e 8a semana de amenorréia), as artérias espirais uterinas são obstruídas por tampões de trofoblastos, que são essenciais para o desenvolvimento das etapas seguintes da gestação. A partir da 8a- 13a semana de amenorréia, a desagregação dos tampões incentiva a segunda migração de trofoblastos para dentro das artérias maternas e a invasão da parede da artéria uterina espiralada miometrial (desaparecimento da incisura).

Nos casos em que há fatores genéticos pró-trombóticos, como a mutação C677T do gene da MTHFR, trombos se formam acima dos tampões e persistem mesmo após a desagregação destes, levando a um bloqueio na vascularização do vilo coriônico e à ausência da segunda onda de migração trofoblástica. Essas anomalias estão associadas a um aumento de complicações vasculares associadas à gestação, como por exemplo, pré-eclampsia, restrição vascular do crescimento intra-uterino e placenta abrupta. A mutação C677T do gene da MTHFR tem a frequência aumentada nas gestantes com essas patologias.

Vários estudos foram desenvolvidos com o intuito de avaliar o inicio precoce da anticoagulação profilática em mulheres com diagnóstico de trombofilia e histórico de AR, com o objetivo de prevenir novos abortos. No entanto, o resultado de vários desses estudos não mostrou diferença estatisticamente importante nos resultados, quando comparado o uso de enoxaparina com placebo ou com aspirina. Nesses estudos, vários tipos de trombofilia (mutação do fator V de Leiden e do gene da protombina, deficiência das proteínas S e C da coagulação e da antitrombina III) foram avaliadas em conjunto, sem distinção, o que, talvez, possa explicar a variação entre os resultados.

Neste estudo, quando somente gestantes com o polimorfismo C677T do gene da MTHFR foram avaliadas, o efeito do uso profilático da combinação de enoxaparina, AAS e ácido fólico mostrou-se claramente eficaz, com redução significante da taxa de novos abortos espontâneos no primeiro trimestre. Esse efeito positivo da profilaxia também foi observado em outros estudos

Conclusão

Neste estudo foi demonstrado que nas mulheres com o histórico de abortos de repetição (AR) no primeiro trimestre e que apresentavam o polimorfismo C677T do gene da MTHFR, tanto em homozigose quanto em heterozigose, o uso profilático de enoxaparina, AAS e ácido fólico foi efetivo, aumentando as taxas de nascimento. Também foi demonstrado que o benefício da anticoagulação não parece estar associado ao efeito trombogênico da homocisteína.

No estudo, o grupo de mulheres com o polimorfismo C677T e histórico de AR e que fizeram uso do tratamento profilático com enoxaparina, AAS e ácido fólico tiveram resultados semelhantes àquelas gestantes do grupo controle (mulheres sem o polimorfismo C677T, sem trombofilias e sem histórico de AR).

Journal of International Medical Research 2017, Vol. 45(6) 1720–1730 

Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol 2006; 132: 171–196. 

Recurrent miscarriage syndrome and infertility due to blood coagulation protein/platelet defects: a review and update. Clin Appl Thromb Hemost 2005; 11: 1–13.

The 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutation and risk of fetal loss: a case series and review of the literature. Thromb J 2007; 5: 17. 

Comparison of two preventive treatments
for patients with
recurrent miscarriages carrying a C677T methylenetetrahydrofolate reductase mutation: 5-year experience 


dramirnacalazan

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  • Olá, Doutora.

    Ao ler o presente estudo, me surgiu uma dúvida. Se for possível, por favor me ajude.

    Tal estudo, em seu segundo protocolo (aspirina + ácido fólico + enoxaparina) parece ignorar a dificuldade das gestantes com a mutação MTHFR de transformarem o ácido fólico em metilfolato. Não seria mais indicado um protocolo o qual utilizasse o metilfolato?

  • Excelente estudo Doutora ! Muito obrigada! Tenho essa mesma mutação, estou grávida pela terceira vez e utilizando Enoxaparina de 60 mg, Aas de 100 mg e metilfolato.
    Minha dúvida é só a quantidade da Enoxaparina, me passaram essa quantidade por conta do meu peso (estou acima de 90).

  • COMMENTS (2)

    1. Priscilla Martes 16th setembro 2021 at 10:13 -

      Muito obrigada Dra, excelente matéria!
      Já sofri 2 abortos e agora estou na terceira gestação e fazendo uso de AAS e Enoxaparina.
      Eu tenho mutação MTHFR e estou em um grande impasse com minha nutricionista, que prescreveu o Metilfolato, e meu obstetra que prescreveu o ácido fólico. Ela diz que não é necessário o ácido fólico pois já estou usando a forma ativa, o metilfolato, e ele diz que posso usar os dois mas que não é para eu parar o ácido fólico. E agora, faço uso dos dois mesmo?

      Reply
    2. Leilianne 31st dezembro 2020 at 02:22 -

      Excelente estudo Doutora ! Muito obrigada! Tenho essa mesma mutação, estou grávida pela terceira vez e utilizando Enoxaparina de 60 mg, Aas de 100 mg e metilfolato.
      Minha dúvida é só a quantidade da Enoxaparina, me passaram essa quantidade por conta do meu peso (estou acima de 90).

      Reply
    3. Thalles 08th dezembro 2020 at 16:03 -

      Olá, Doutora.

      Ao ler o presente estudo, me surgiu uma dúvida. Se for possível, por favor me ajude.

      Tal estudo, em seu segundo protocolo (aspirina + ácido fólico + enoxaparina) parece ignorar a dificuldade das gestantes com a mutação MTHFR de transformarem o ácido fólico em metilfolato. Não seria mais indicado um protocolo o qual utilizasse o metilfolato?

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